알츠하이머병은 수많은 유전자의 유전 변이가 복합적으로 작용해 발병 예측이 어려운 질환이다. 현재까지는 APOE 유전자 등 일부 위험 인자를 중심으로 치매 가능성을 추정해왔지만, 개인별 예측력은 낮고 실제 질병 진행을 반영하기에는 한계가 있었다.

  시스템생물학과 서진수 교수 연구팀은 삼성서울병원 신경과 김희진 교수 연구팀, 삼성융합의과학원 원홍희 교수 연구팀과 함께 알츠하이머병 위험 유전 변이 정보를 조합해 치매 위험을 예측할 수 있는 최적 다유전자 위험 점수(optimized polygenic risk score, optPRS)를 개발하고, 이를 실제 환자의 인지 기능 변화 예측에 적용하고 뇌 오가노이드 모델에서 그 기전을 검증하였다. 이 연구 결과는 알츠하이머·치매 분야 국제 학술지(Alzheimer’s & Dementia) 최근호에 발표되었다. (Polygenic risk score of Alzheimer's disease is associated with cognitive trajectories and phenotypes of cerebral organoids,  DOI: 10.1002/alz.70660)

  연구팀은 기존 유럽 기반 PRS를 한국인에게 맞게 조정해 optPRS를 만들고, 국내 치매 환자 1,600여 명의 유전체 정보와 인지 기능 데이터를 바탕으로 optPRS가 실제 알츠하이머병 위험 예측에 얼마나 효과적인지 분석했다. 그 결과, 기존 알츠하이머병의 대표 위험 유전자인 APOE와 별도로 optPRS점수가 높을수록 인지 기능 저하 속도가 빠르며, Aβ(아밀로이드 베타) 단백질 축적 위험 또한 높았다. 나아가 연구팀은 환자 유래 뇌 오가노이드 모델을 이용해 optPRS에 따른 병리 현상을 확인한 결과, optPRS 점수가 높은 고위험군의 오가노이드에서Aβ 단백질이 더 쉽게 응집되고 Tau단백질의 비정상적 인산화가 활발하게 일어나는 알츠하이머병의 주요 병리 현상이 확인되었다. 이는 optPRS 점수가 실제 알츠하이머병 병리로 이어짐을 세포 수준에서 입증한 것이다.

  기존의 유전체 연구는 주로 유럽인을 대상으로 진행되었지만, 이번 연구에서 개발한 optPRS는 한국인과 중국인 자료 모두에서 그 성능이 검증되었다는 점과 30여개의 유전 변이만을 이용하더라도 유전적 고위험군을 선별하는데 유용하다는 점에서 향후 활용 가치가 높다. 또한 단순히 유전적 위험 점수가 높으면 알츠하이머병 위험이 있다는 수준을 넘어서, 유전 정보 - 인지기능 변화 - 뇌세포 병리 현상으로 이어지는 전체 경로를 입증한 점에서 큰 의미가 있다. 나아가 뇌 오가노이드를 기반으로 한 신약 개발 플랫폼으로도 활용될 수 있음을 보여준다.

[그림] 연구 개요