2018-05-02

시스템생물학과의 장연규 교수 연구팀은 국립암센터 박은정 박사팀과 중국 연변의대 김연화 교수와의 협력연구를 통해 대장암세포에서 히스톤 탈메틸화효소 (histone demethylase) 저해제인 JIB-04 가 윈트 /베타 -카테닌 (Wnt/β-Catenin)을 통한 신호전달과정을 저해함으로써 암줄기세포 (cancer stem cells)의 생존율과 증식을 선택적으로 감소시킬 수 있다는 사실을 밝혔다 .

일반적으로 대장암은 내시경을 통한 조기검진으로 예방과 치료율이 좋은 암종으로 인식되고 있다 . 하지만 현재 우리나라는 서구식 식습관의 대중화로 인해 대장암 발병률이 세계에서 1 위를 기록하고 있으며 , 대장암 환자의 약 20% 가량은 재발로 인해 생명의 위협을 받는 실정이다 . 화학 요법을 포함한 다양한 암치료법에도 불구하고 , 여전히 재발의 요인인 암줄기세포를 포함한 악성암세포의 완전한 제거에는 많은 어려움을 겪고 있다 .

암줄기세포는 암 조직에서 극소수집단으로 존재하지만 일반 줄기세포와 유사하게 자기 재생 능력과 분화능을 가지고 있으며 , 또한 항암제에 대한 높은 저항성이 있어 전이와 재발의 원인으로 주목받고 있다 . 따라서 이러한 암줄기세포를 선택적으로 제거하기 위한 다양한 연구가 절실한 실정이다 .

대장암의 암줄기세포에서는 CD133, CD44, CD24, LGR5 등과 같은 세포 표면분자와 약물 저항성의 원인인 약물 반출 운반체 ALDH1, ABCG2 등의 발현이 증가한다 . 이 중 대다수는 윈트 /베타 -카테닌에 의해 조절을 받는 유전자로 알려져 있기 때문에 윈트 (Wnt)에 의해 매개되는 신호전달과 베타 -카테닌 (β-Catenin)을 통한 유전자 발현조절이 대장암의 악성화와 밀접한 연관이 있을 것으로 보인다 . 또한 최근 후성유전학의 발전으로 유전자별 전사조절 부위의 염색질 (또는 염색체 ) 구조변화가 유전자 발현조절의 핵심 분자스위치로작용한다는 것을 이해하게 되었다 . 특히 염색질 구성성분인 히스톤 단백질에 메틸기 (CH 3 )와 같은 암호를 심거나 제거하는 히스톤 메틸화효소와 히스톤 탈메틸화효소의 상호작용이 전사조절의 핵심스위치로 작용한다 .

장연규 교수 연구팀은 암줄기세포 증식에 선택적으로 영향을 주는 약물을 후성유전학적 조절인자 저해제를 대상으로 탐색한 결과 , 히스톤 탈메틸화효소 저해제인 JIB-04 가 가장 우수한 약물임을 확인하였다 . 추가 검증을 통해 JIB-04 를 대장암 세포주에 처리했을 때 일반 암세포의 생존력은 크게 저해되지 않으나 대장암줄기세포의 주요 표지분자들의 발현양이 크게 감소하는 것을 통해 JIB-04 가 대장암줄기세포에 선택적으로 작용한다는 것을 확인하였고 , 이것이 윈트 /베타 -카테닌 (Wnt/β-Catenin) 신호전달경로를 저해하여 유도되는 효과임을 알아냈다 . 그 결과 , JIB-04 가 대장암줄기세포의 자기재생 능력을 저해시키고 종양형성 개시 능력을 현저하게 감소시킨다는 것을 밝혔으며 , 또한 이러한 효과가 세포주에서 뿐만 아니라 생체 내에서도 나타난다는 것을 마우스 실험을 통해 증명하였다 . 따라서 본 연구에서 발굴한 JIB-04 와 같은 대장암줄기세포에 선택적인 새로운 약물이 대장암 치료에 활용된다면 암의 재발 방지와 함께 암환자의 생존율 제고에도 큰 도움이 될 것으로 기대된다 .

본 연구는 교육부의 BK21 플러스와 과학기술부의 중견연구과제와 선도연구사업 (SRC)의 지원을 받아 수행되었으며 , 국제 학술지인 Scientific Reports 의 2018 년 4 월 26 일자 온라인판에 게재되었다 .

[참고문헌 : Scientific Reports vol.8, 6611 (2018), doi:10.1038/s41598-018-24903-0]