2018-11-09

- 주요내용 : 파킨슨병은 중뇌 흑질치밀부의 도파민신경세포가 사멸하여 nigrostriatal dopaminergic pathway 로 연결되는 선조체에서 도파민이 결핍되어 서동 , 강직 , 진전 /떨림 등의 운동 기능 이상이 발생하는 만성퇴행성신경질환이다 . 파 킨슨병의 발병 기전으로 미토콘드리아 기능 이상이 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다 . 파킨슨병 동물 모델을 제조하는데 사용되는 신경독성물질인 MPTP/MPP+역시도 미토콘드리아의 OXHPHOS complex 1 의 선택적인 저해제이다 . 이러한 예는 미토콘드리아의 기능 손상으로 인한 도파민 신경세포의 사멸이 파킨슨병의 주요 발병 기전이며 , 미토콘드리아의 활성 회복이 파킨슨병의 치료에 중요한 타깃이 될 것임을 시사한다 .

- 본 연구에서는 파킨슨병 실험 모델에서 목단피 /시호 /백지 추출분획물인 DA-9805 의 미토콘드리아의 기능 이상 회복을 통한 도파민신경세포 보호 활성을 관찰하였다 . 즉 , SH-SY5Y cell 에 MPP+를 처리하면 미토콘드리아의 OXPHOS complex 1 를 저해하여 미토콘드리아 기능 이상이 유발되며 , DA-9805 를 처리하면 미토콘드리아의 기능 이상이 회복되고 , 더불어서 활성 산소 감소 , mitochondrial membrane potential 회복 , 세포 내 ATP 감소 억제 및 산소소비율 (OCR) 회복 등의 활성이 동반되어 결국에는 세포의 viability 가 증가됨을 밝혔다 .

- 또한 , ICR 생쥐에 MPTP 를 복강으로 투여하여 유발시킨 파킨슨병 동물 모델에 DA-9805 를 경구 투여할 경우 MPTP 로 인한 nigrostriatal dopaminergic pathway 의 Tyrosine hydroxylase (TH) 양성 도파민신경세포의 소실을 용량 의존적으로 억제하는 것을 뇌흑질치밀부의 TH 양성 세포수의 증가와 선조체의 TH 양성 fiber 의 밀도 증가의 측정을 통해 확인하였다 . 아울러 DA-9805 는 도파민신경세포의 사멸로 인해 줄어든 선조체의 도파민 양을 회복시켜 운동소실을 개선시킴을 rotarod test 와 같은 행동실험을 통해 밝혔다 .

- 상기한 동물실험모델에서 DA-9805 는 뇌흑질치밀부와 선조체에서 약물로 유도된 미토콘드리아의 전자전달계인 complex 1(ND1, NDUFB9), complex 3 (CytB, UQCRB), complex 4 (COX2) 및 complex 5 (ATP5A1) 유전자의 발현이 억제되는 것을 정상화 시켰으며 , DA-9805 는 MPP+로 처리된 SH-SY5Y cell 와 MPTP PD mouse model 에서 AKT 의 S473 과 T308 에서의 인산화를 억제하여 , 미토콘드리아 기능 이상을 회복시킴을 확인하였다 .

- 본 연구를 통해 DA-9805 는 도파민신경세포의 보호 및 사멸 억제를 통해 파킨슨병의 근본적인 치료가 가능한 질환개선제로서 개발 가능성을 열었으며 DA-9805 의 질환개선치료제 (Disease modifying drug)로서의 추가적인 강력한 증거를 확보할 수 있게 되었다 .

- 본 연구는 경희대학교 김영미 교수의 주도하에 오영준 교수가 공동교신저자로 과제를 진행하였으며 오영준 교수연구실의 정진석박사과정생이 제 1 저자로 실험을 수행하였다 .

- 연구재단지원이외에 동아제약의 산학협동과제 연구지원을 받아서 수행된 과제이다 .

※ 「Scientific Reports 」誌 게재